本课题组在肿瘤周细胞领域取得系列原创性研究成果

发布时间：2023.09.12 发布人：陈敏锋

    近日，本课题组连续在本领域国际权威学术期刊Gut（IF=31.8）和Journal of Clinical Investigation（IF=19.5）在线全文发表了题为“Novel TCF21high pericyte subpopulation promotes colorectal cancer metastasis by remodelling perivascular matrix”和“Targeting FAPα-expressing hepatic stellate cells overcomes resistance to anti-angiogenics in colorectal cancer liver metastasis models”的研究论文。这是本团队继2017年在Journal of Clinical Investigation（IF=19.5）和2021年在Journal of Extracellular Vesicles（IF=17.3）发表肿瘤周细胞相关研究后取得的新的原创性研究成果。

（摘自Gut, 2022: 10.1136/gutjnl-2022-327913）

（摘自J Clin Invest, 2022 Oct 3;132(19):e157399.）

    周细胞是附着在肿瘤血管外周的一类 “壁细胞”。作为内皮细胞的“监管者”、肿瘤血管的“看门人”，周细胞在肿瘤生长、转移、免疫逃逸以及血管靶向药物耐受中扮演着重要角色，但其调控机制尚不明确，且缺乏周细胞靶向抗肿瘤药物。近十年来，本团队深耕于肿瘤周细胞领域，围绕其在血管靶向药物耐药和肿瘤转移的新机制以及周细胞靶向抗肿瘤新药研发开展了系统性研究工作，取得了一系列突破性研究进展。

周细胞在肿瘤转移过程中是一把“双刃剑”，既可以发挥物理屏障功能抑制肿瘤转移，也可以通过旁分泌或直接与肿瘤细胞相互作用促进肿瘤转移。这一现象表明周细胞在肿瘤转移中的不同功能可能与其异质性有关。本团队使用显微解剖结合特定条件培养的创新方法从人结直肠癌手术标本中分离获得了原代肿瘤周细胞，率先使用单细胞测序阐明了其异质性，发现了一群与肿瘤转移密切相关的TCF21high新型基质周细胞，并阐明了该群周细胞通过重塑血管外周基质促进肿瘤血行转移的新颖机制，为结直肠癌肝转移的早期诊断和治疗提供有效靶标（Gut, 2022: 10.1136/gutjnl-2022-327913）。

    长期以来，血管靶向药物耐药是临床肿瘤治疗的一大难题。研究表明，肿瘤细胞浸润癌旁组织 “劫持”正常肝窦血管，发生“血管劫持”（vessel co-option），是介导贝伐单抗耐药的重要原因，但其作用机制未被完全阐明且缺乏治疗策略。本团队首次从“被劫持血管”的新颖角度揭示了vessel co-option的发生机制，并发现靶向FAPα+肝窦血管周细胞是克服vessel co-option介导的贝伐单抗耐药的重要策略（J Clin Invest, 2022; 132(19): e157399）。在临床治疗中，另一类重要的抗血管新生疗法-酪氨酸激酶抑制剂停药后会残留包含周细胞的“袖套”结构，是介导该疗法耐药的重要原因。本团队首次揭示了肿瘤周细胞通过外泌体招募内皮祖细胞促进血管再生的作用机制，并发现靶向周细胞外泌体Gas6/AXL信号通路是克服血管新生抑制剂耐药的有效策略（J Extracell Vesicles, 2021; 10:e12096; Cancer Lett, 2022; 524:131-143）。

    为了发展周细胞靶向抗肿瘤策略，本团队基于肿瘤周细胞特异性高表达FAPα的特性，对长春碱类化合物进行结构修饰和改造，合成了全新的FAPα酶激活式前药Z-GP-DAVLBH。令人惊喜的是，Z-GP-DAVLBH具有广谱抗肿瘤活性，抑瘤率超过98%，且可有效克服血管靶向药物耐药（J Clin Invest, 2017; 127:3689-3701）。此外，Z-GP-DAVLBH具有显著的抗肿瘤转移作用（Cancer Lett, 2021; 503:32-42; Acta Pharm Sin B, 2022; 12:1288-1304），也可克服肿瘤多药耐药（Cancer Lett, 2018; 418:239-249）。目前，Z-GP-DAVLBH作为周细胞靶向抗肿瘤候选新药已申请多项国内外专利并获得授权，正在开展临床前研究工作。

    本团队的系列研究成果丰富了对肿瘤周细胞异质性和生物学功能的认识，揭示了周细胞在肿瘤转移和血管靶向药物耐药中的调控机制，发现了多个肿瘤周细胞靶向药物的新靶标，并在此基础上研发了周细胞靶向抗肿瘤新药候选物，具有重要的科学意义和临床应用前景。

    上述系列研究工作得到了国家自然科学基金、广东省“珠江人才计划”本土创新科研团队、广东省重点领域研发计划等项目的大力支持。